Šalutinis tramadolio poveikis yra dažni skundai, tokie kaip galvos svaigimas ir vidurių užkietėjimas. Tramadolis, vadinamas opiatų antagonistu, yra skausmą malšinantis vaistas, vartojamas skausmui malšinti taip pat, kaip ir opioidiniai vaistai, tokie kaip morfinas ir kodeinas. Jis neturi tokių pačių šalutinių poveikių kaip ir šie vaistai, o vartojant tramadolį kvėpavimo takų komplikacijų rizika sumažėja, nebent vaistas būtų derinamas su alkoholiu ar tam tikrais antidepresantais. Priklausomybė yra vienas iš rizikingesnių galimų tramadolio padarinių, nes bet koks vaistas, stimuliuojantis smegenų malonumo centrus, gali formuoti įprotį.
Tramadolis yra skausmą malšinantis vaistas, imituojantis opioidinių analgetikų poveikį, kuris, be skausmo malšinimo, stimuliuoja smegenų malonumo ir atlygio centrus ir gali sukelti priklausomybę. Jis skiriamas vidutinio sunkumo ar vidutinio sunkumo skausmui malšinti ir tapo geresnis už daugelį tikrų opioidų, nes jo poveikis paprastai yra švelnesnis. Kadangi jis jungiasi prie tų pačių nervų sistemos receptorių kaip ir opioidai, bet chemiškai yra gana skirtingas, tramadolio šalutinis poveikis panašus į klasikinius opioidinius skausmą malšinančius vaistus, tokius kaip morfinas, bet nėra identiškas. Slopindamas skausmą, tramadolis suaktyvina receptorius, vadinamus mu-opioidų receptoriais, bet taip pat blokuoja organizmo gebėjimą reguliuoti svarbius neurotransmiterius, tokius kaip serotoninas.
Didesnės dozės sukelia dažną tramadolio šalutinį poveikį. Dažniausi iš jų yra pykinimas, galvos svaigimas ir vidurių užkietėjimas, kartais kartu su pranešimais apie viduriavimą. Apskritai, tramadolio tyrimai rodo, kad virškinimo trakto sutrikimų dažnis skiriasi priklausomai nuo dozės ir vaisto įvedimo formos, IV ar geriamojo. Jei vaistas lašinamas į veną, pykinimas ir vidurių užkietėjimas dažniausiai būna stipresni nei vartojant tramadolį per burną tablečių pavidalu. Nedidelį galvos skausmą su galvos svaigimu ar be jo pranešė mažiau nei trečdalis pacientų.
Vienas iš rimtų (jei retų) tramadolio šalutinių poveikių yra kvėpavimo slopinimas. Nors tramadolio sukeliama kvėpavimo pasunkėjimas yra rečiau nei vartojant tradicinius opioidinius skausmą malšinančius vaistus, jis dažniau pasireiškia perdozavus arba sutrikus inkstų funkcijai, o tai padidina vaisto kiekį kraujyje. Tramadolio, kaip ir daugelio opioidų, negalima maišyti su alkoholiu dėl kvėpavimo takų komplikacijų rizikos. Ir atvirkščiai, kai kurie tyrimai parodė, kad tramadolis padidino priepuolių riziką, ypač tiems pacientams, kurių gydymo režimas buvo derinamas su tricikliais antidepresantais arba kuriems anksčiau buvo epilepsija.
Tarp politikos formuotojų ir mokslininkų kilo tam tikrų ginčų dėl tramadolio poveikio. Kai kuriems žmonėms tai gali tapti priklausomybę sukeliančiu vaistu, tačiau moksliniai tyrimai neparodė, kad pacientai jį toleruoja arba jiems reikia vis didesnių dozių, kaip tai atsitinka vartojant opioidinius vaistus. Dėl savo potencialiai priklausomybę sukeliančių savybių ji yra kontroliuojama medžiaga JAV ir keliose kitose šalyse. Daugelis šalių jį reglamentuoja kaip receptinį vaistą, bet ne kaip kontroliuojamą medžiagą, priskiriamą tai pačiai kategorijai kaip kodeinas ar morfinas.