Beveik visais atvejais standartinis sifilio gydymas yra antibiotikas penicilinas, ypač benzilpenicilinas arba penicilinas G, kaip jis dažniausiai vadinamas. Vietoj geriamojo penicilino paprastai vartojamas parenterinis penicilinas, ty penicilinas, švirkščiamas injekcijomis arba į veną. Priklausomai nuo ligos stadijos, naudojamos įvairios penicilino G dozės. Dažnai ankstyvosioms sifilio stadijoms gydyti reikia tik vienos penicilino dozės. Pacientams, kurie yra labai alergiški penicilinui, gali būti skiriami kiti antibiotikai, pvz., tetraciklinas, tačiau kyla susirūpinimas dėl jų veiksmingumo.
Penicilinas, naudojamas ligoms gydyti, yra gaunamas iš Penicillium grybų. Nors egzistuoja kelios šių grybų rūšys, Penicillium chrysogenum yra ta, kuri naudojama bakterinėms infekcijoms, tokioms kaip sifilis, gydyti. Be gydymo nuo sifilio, penicilinas yra standartinis kitų lytiniu keliu plintančių ligų, tokių kaip gonorėja ir chlamidijos, gydymas antibiotikais.
Sifilis progresuoja trimis etapais: pirminiu, antriniu ir tretiniu. Kiekvienas etapas nustatomas pagal laiką po pradinio susirgimo. Pirminiu sifiliu dažniausiai susergama pirmąjį mėnesį po užsikrėtimo, antriniu – kitus du–šešius mėnesius, o tretiniu – po šešių mėnesių. Pacientams, kurie gydomi sifiliu ankstyvosiose stadijose, yra mažesnė tikimybė, kad bus ilgalaikis poveikis.
Kitos sifilio kategorijos apima latentinį sifilį, kuris neturi išorinių ligos požymių, ir neurosifilį, kuris apima centrinės nervų sistemos infekciją. Neurosifiliu ypač dažnai serga ŽIV virusu užsikrėtę pacientai. Svarbu, kad skiriant tinkamą penicilino dozę sifilio gydymui būtina nustatyti stadiją.
Standartinis pirminio, antrinio ir ankstyvojo latentinio sifilio gydymas yra viena penicilino dozė. Tretinio ir vėlyvojo latentinio sifilio gydymas paprastai apima kassavaitines penicilino dozes, kurios skiriamos tris savaites. Pacientams, sergantiems neurosifiliu, reikalingas intensyvesnis gydymas; penicilinas paprastai leidžiamas į veną iki 14 dienų. ŽIV užsikrėtusiems pacientams, kurių sifilio testas taip pat teigiamas, yra didesnis neurologinių komplikacijų dažnis, todėl jie turi būti dažniau tikrinami dėl jų. Sėkmingai išgydžius sifilį, ligos perdavimo pavojaus nėra.
Svarbu pažymėti, kad sifilio gydymas, ypač antrinėje stadijoje ir sergant ŽIV, gali sukelti šalutinį poveikį. Kai kurie pacientai kenčia nuo vadinamosios Jarisch-Herxheimer reakcijos, kuri gali atsirasti, kai bakterijos miršta išskiria toksinus. Su šia reakcija dažnai pasireiškia galvos skausmas, karščiavimas ir raumenų skausmas, tačiau jie paprastai praeina po kelių valandų. Šią reakciją galima gydyti nereceptiniais skausmą malšinančiais vaistais.