Kai kurias dažniausiai pasitaikančias reakcijas į peniciliną sukelia alergija penicilinui, tačiau net ir nesant alergijos gali pasireikšti šalutinis poveikis. Dažniausios reakcijos į peniciliną yra lengvos. Daugeliu atvejų jie apsiriboja odos bėrimais, akių dirginimu ir skrandžio sutrikimais. Sunkesnės reakcijos yra bronchų susiaurėjimas, patinimas ir sumažėjęs kraujospūdis.
Nepageidaujama reakcija į vaistą apibūdina tipišką šalutinį poveikį, nesusijusį su alergija. Kartais nepageidaujamos reakcijos į peniciliną gali būti klaidingai diagnozuojamos kaip alerginės reakcijos, nes kai kuriais atvejais simptomai gali būti tokie patys. Asmuo, kuris nėra alergiškas vaistui, gali patirti odos bėrimus ir niežėjimą, kurie abu taip pat laikomi įprastomis alerginėmis reakcijomis. Kitos reakcijos į peniciliną, kurios gali atsirasti dėl alergijos arba ne, yra pykinimas ir viduriavimas. Gydytojai gali atlikti testą, kuris gali nustatyti, ar asmuo tikrai yra alergiškas penicilinui, ar tiesiog patiria nepageidaujamą reakciją.
Alerginės reakcijos penicilinui, pasireiškiančios odos bėrimu, gali atrodyti skirtingai, priklausomai nuo paciento amžiaus. Penicilino sukeltas odos bėrimas suaugusiems dažniausiai pasireiškia dilgėline. Šie bėrimai dažniausiai išplinta per odos paviršių kaip iškilusių guzelių gumbeliai ir gali išnykti po kelių valandų, o vėliau sugrįžti. Vaikams bėrimas dažnai būna plokščias, be iškilių dilgėlinių, neatsiranda ir neišnyksta, o per kelias dienas pablogėja. Kartais odos reakcijos pasireiškia per kelias valandas po penicilino vartojimo, o kartais gali prireikti kelių dienų, kol ji pasireikš.
Sunkios alerginės reakcijos nėra tokios dažnos, tačiau kai kuriais atvejais gali kelti pavojų gyvybei. Dažniausios sunkios reakcijos į peniciliną paprastai laikomos poodinio audinio patinimu ir pasunkėjusiu kvėpavimu. Odos patinimas dažniausiai pasireiškia veido srityje, tačiau kartais būna ir kaklo srityje. Kaklo patinimas kartais gali būti toks stiprus, kad gali užsikimšti kvėpavimo takai.
Kai kurie žmonės yra taip alergiški penicilinui, kad net viena dozė gali kelti pavojų gyvybei. Šie žmonės kenčia nuo tam tikros rūšies reakcijos, vadinamos anafilaksija, dar vadinama anafilaksiniu šoku. Anafilaksijos simptomai paprastai yra staigus kraujospūdžio kritimas ir stiprus veido, burnos ir liežuvio patinimas. Be skubios medicininės pagalbos žmonės, kenčiantys nuo sunkios alergijos penicilinui, gali mirti. Žmonės, kenčiantys nuo alergijos penicilinui, turėtų nešiotis alergijos vaistams įspėjimo kortelę, kad nelaimingo atsitikimo atveju medicinos personalas žinotų, kad penicilino negalima skirti.