Medvilnės gamybai reikia žemės ir darbo, o vergija buvo pigi darbo forma. Daugelis Jungtinių Valstijų žemės savininkų nuo 1600-ųjų pirko žmones, kad jie būtų naudojami vergais iš tokių pasaulio sričių, kaip Afrika, dirbti medvilnės laukuose, kad veiklos išlaidos būtų kuo mažesnės. Papildomi pinigai, sutaupyti išlaikant vergus, o ne apmokamą darbą, reiškė, kad žemės savininkai galėjo investuoti dar daugiau pinigų į verslą ir galbūt uždirbti daugiau medvilnės ir daugiau pelno kitoms įmonėms.
Po pilietinio karo vergovė JAV buvo uždrausta. Tai yra palyginti vėlyvas šimtmetis, palyginti su, pavyzdžiui, britų kolonijomis, tokiomis kaip Karibų jūroje ar Kanadoje. Medvilnė ir vergija JAV pietuose esančiose konfederacinėse valstijose išliko ilgiau nei šiaurinėse žemyno dalyse, ir tai buvo vienas iš pagrindinių skirtumų tarp abiejų pilietinio karo pusių.
Plantacijose, kurios buvo komerciniai dvarai pietinėse valstijose, paprastai buvo naudojamas Afrikos vergų darbas. Vergiški žmonės buvo arba afrikiečiai, kurie buvo pagrobti iš savo namų ir laivais atgabenti į Ameriką, arba žmonės, kilę iš pirmosios kartos afrikiečių. Pagrindinis dėmesys žmonėms, turintiems afrikietiško kraujo, buvo pakeitimas nuo pradinių darbo formų, kurios buvo prieinamos ankstyviesiems šalies naujakuriams.
Iš pradžių europiečiai ir jų palikuonys Amerikoje bandė iš vietinių amerikiečių paversti pigia darbo jėga, tačiau šie žmonės paprastai buvo susipažinę su vietove, todėl galėjo lengviau nei kiti pabėgti nuo priverstinio darbo. Kitas pasirinkimas buvo neturtingi europiečiai, kurie atvyko gyventi į Ameriką kaip tarnautojai, o tai reiškė, kad jie dirbo nustatytą laikotarpį už kambarį ir maitinimą, bet be pinigų. Tačiau plantacijų savininkai kas kelerius metus turėdavo pirkti naujus tarnus, todėl kai 1600-ųjų pabaigoje Afrikos vergai tapo pigesniu pasirinkimu dėl padidėjusio Europos darbininkų gyvenimo lygio lūkesčių, medvilnė ir vergija tapo neatskiriamai tarpusavyje susijusios.
Vergai buvo darbo pasirinkimas, kuris tuo metu plantacijų savininkams buvo ekonomiškas, jei ne etinis. Palyginti su nepavykusiu eksperimentu su indėnų darbo jėga, naujai atvykę Afrikos vergai nepažino šalies ir nemokėjo kalbos. Dėl odos spalvos skirtumo vergui taip pat buvo sunkiau pabėgti iš plantacijos, kurioje buvo derinama medvilnė ir vergovė, palyginti su baltaodžiais tarnais.
Kitas galimai pelningas medvilnės ir vergijos komponentas buvo tai, kad vergijoje gyvenančios moters vaikai paprastai gimdavo teisėtoje vergijoje. Tai suteikė medvilnės plantacijų savininkams reguliarų beveik nemokamos darbo jėgos tiekimą. Nors medvilnė buvo pagrindinė pietinių valstijų ekonomikos dalis, vergų darbas taip pat padarė grynųjų javų, pavyzdžiui, tabako ir cukraus, pelningumą, nei būtų buvę naudojant kitas darbo formas.