Yra daug galimų protinio atsilikimo priežasčių, tačiau dažniausios yra infekcijos, kurios išsivysto dar negimusiam kūdikiui arba netrukus po gimimo. Kitais atvejais kaltė yra chromosomų anomalijos. Paveldimi sutrikimai, trauminiai sužalojimai ir mitybos trūkumai kartais gali sukelti ir protinį atsilikimą. Iš esmės viskas, kas įvyksta prieš žmogui gimstant, netrukus po gimimo arba vaikystėje, kas keičia smegenų vystymąsi, gali sukelti protinį atsilikimą. Tačiau svarbu nepamiršti, kad daugelio atsilikimo atvejų priežastys niekada neatrandamos.
Infekcijos, kurios paveikia kūdikį dar jam esant gimdoje, netrukus po gimdymo arba vaikystėje, gali sukelti protinį atsilikimą, jei neigiamai veikia smegenų vystymąsi. Tarp infekcijų, galinčių sukelti protinį atsilikimą arba prie jo išsivystyti, yra tuberkuliozė, plaučių liga; encefalitas, kuris yra smegenų uždegimas; raudonukė, dar vadinama vokiškais tymais; ir toksoplazmozė, kurią sukelia parazitai. Papildomos su infekcija susijusios priežastys yra listeriozė, kurią sukelia bakterijos; meningitas, pasireiškiantis smegenų ir stuburo membranų uždegimu; ir citomegalovirusas, tam tikros rūšies herpes virusas. Netgi žmogaus imunodeficito virusas (ŽIV), virusas, sukeliantis įgytą imunodeficito sindromą (AIDS), gali sukelti protinį atsilikimą.
Chromosomų anomalijos taip pat yra viena iš protinio atsilikimo priežasčių. Pavyzdžiui, anomalijos, kurios buvo prieš gimdymą, pavyzdžiui, Dauno sindromas, gali sukelti protinį atsilikimą. Tai taip pat gali sukelti paveldimos chromosomų problemos, tokios kaip anomalija, vadinama trapiojo X sindromu. Be to, žmogus gali gimti su protiniu atsilikimu, kai genas yra netinkamoje chromosomos vietoje.
Kai kurie paveldimi sutrikimai taip pat yra tarp galimų protinio atsilikimo priežasčių. Pavyzdžiui, žmogus gali būti protiškai atsilikęs dėl Hanterio sindromo – sutrikimo, kai susikaupia per daug cukraus molekulių, arba Hurlerio sindromo – retos ligos, susijusios su cukraus metabolizmu. Retto sindromas ir Tay-Sachs liga, kurios abu apima nervų sistemą, taip pat gali sukelti protinį atsilikimą. Fenilketonurija (PKU), kuriai būdingas nesugebėjimas suskaidyti medžiagos, vadinamos fenilalaninu, taip pat yra viena iš protinio atsilikimo priežasčių.
Taip pat yra protinio atsilikimo priežasčių, susijusių su mityba. Pavyzdžiui, jei vaikas yra netinkamai maitinamas, jis gali labiau susirgti protiniu atsilikimu. Prasta mityba gali atsirasti dėl dietų, kuriose nėra tinkamo maistinių medžiagų balanso, problemų, susijusių su maistinių medžiagų įsisavinimu, maisto trūkumu ir tam tikromis negydomomis ligomis.
Trauminiai sužalojimai kartais sukelia ir protinį atsilikimą. Tai gali sukelti smegenų sužalojimas gimdymo metu, taip pat sunkūs galvos sužalojimai vaikystėje. Tai taip pat gali sukelti deguonies trūkumas smegenyse. Be to, kraujavimas smegenyse, atsirandantis prieš gimdymą arba po jo, gali sukelti protinį atsilikimą.