Ryšys tarp serotonino ir depresijos yra sudėtingas. Paprasčiausias paaiškinimas, kad mažas šio neuromediatoriaus, kuris cirkuliuoja per žarnyną ir centrinę nervų sistemą, kiekis gali tiesiogiai sukelti depresinę nuotaiką ir nerimo sąlygas. Šis paaiškinimas atmeta faktą, kad yra keletas kitų identifikuojamų neurotransmiterių, kurie veikia nuotaikos chemiją, pvz., norepinefrinas ir GABA. Kai kuriais atvejais mažas serotonino kiekis iš esmės nesukelia depresijos ir gali atsirasti dėl kitų išeikvotų neurotransmiterių arba veiksnių, kurių mokslas dar nenustatė.
Paprasta istorija apie serotoniną ir depresiją yra naudinga metafora, kai gydytojai pasauliečiams paaiškina jų tarpusavio ryšį, ypač jei gydymui rekomenduojama vartoti vaistus. Tiesa, kad daugeliui žmonių depresija gali išnykti, jei jie vartoja vaistus, vadinamus selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais (SSRI). Tai neleidžia smegenų receptoriams atlikti pakartotinio įsisavinimo: kitaip tariant, paima laisvą serotoniną, kuris cirkuliuoja smegenyse, ir palieka mažiau, kad išlaikytų subalansuotą nuotaiką. Kai SSRI užkerta kelią šiai veiklai, teoriškai yra daugiau serotonino, kuris kovoja su depresija ar nerimu. Žmonės, turintys tokį elementarų serotonino ir depresijos santykio apibrėžimą, gali jaustis patogiau, bandydami vartoti SSRI ir suprasti depresiją kaip medicininių priežasčių.
Deja, serotoninas ir depresija ne visada yra tiesiogiai susiję. SSRI nepalengvina depresijos visiems žmonėms, sergantiems šia liga. Juos gali tekti pakeisti vaistais, kurie veikia skirtingus neurotransmiterius, pvz., selektyvius serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitorius (SNRI) arba tokiais vaistais kaip netipiniai antipsichoziniai vaistai, kurie vis dažniau propaguojami gydant atsparią depresiją. Pažymėtina, kad kai kurie gydytojai nepritaria terminui „atsparus gydymui“, nes atrodo, kad jis nepalankiai atspindi pacientą. Būklė atrodo atspari tik tuo atveju, jei mažas serotonino kiekis laikomas vienintele galima depresijos priežastimi, ir dauguma specialistų šios klaidos nepadarytų.
Kitas svarbus dalykas norint suprasti serotoniną ir depresiją yra tai, kad pusiausvyra yra labai svarbi. Didesnio kiekio serotonino papildymas organizme gali sukelti mirtiną ligą, vadinamą serotonino sindromu. Kiekis turi būti šiek tiek padidintas ir žmonės turi būti atsargūs, kad nevartotų daugiau nei vieno vaisto, kuris gali padidinti serotonino kiekį iki pavojingų aukštumų.
Panašiai yra keletas depresijos tipų, kurie mažai tikėtina, kad gerai reaguoja į serotonino reabsorbcijos slopinimą. Pacientams, sergantiems bipoliniais ar nuotaikos sutrikimais, gali pasireikšti labai neigiamos reakcijos į SSRI. Dažniausiai taip nutinka, jei jiems klaidingai diagnozuojama unipolinė depresija ir taip gydoma. Bipolinėse smegenyse papildomas laisvas serotoninas dažnai sukelia maniją arba hipomaniją.
Pastarosios diskusijos apie SSRI vartojimą sukėlė susirūpinimą, kad SSRI kartais gali sukelti arba paskatinti bipolinį sutrikimą tiems žmonėms, kurie šia liga dar neserga, bet gali būti jai pažeidžiami. Tai dar didesnė priežastis suprasti neurotransmiterių sudėtingumą ir subtilią pusiausvyrą bei tai, kaip jie gali veikti smegenis. Iki šiol iki galo nesuvokti šių santykių net labiausiai išsimokę psichiatrijos ir neurologijos srityse.