Kepenų nepakankamumas atsiranda, kai dėl organo pažeidimo jis netinkamai funkcionuoja ir išsijungia. Ūminis kepenų nepakankamumas yra staigi būklė, kurią dažnai sukelia perdozavimas ar apsinuodijimas. Lėtinis kepenų nepakankamumas yra ilgalaikės, progresuojančios degeneracijos rezultatas, dažnai jį sukelia piktnaudžiavimas alkoholiu, netinkama mityba ir cirozė. Kitos kepenų nepakankamumo priežastys yra tam tikros ligos, tokios kaip hepatitas ir hemochromatozė.
Kai kurios kepenų nepakankamumo priežastys yra staigios, vienkartinės būklės, dėl kurių organas perkraunamas ir išsijungia. Viena iš dažniausių kepenų nepakankamumo priežasčių yra acetaminofeno perdozavimas, kuris atsiranda, kai žmogus vartoja per daug nereceptinių skausmą malšinančių vaistų, kuriuose yra acetaminofeno. Taip pat žinoma, kad tam tikri receptiniai vaistai ir homeopatiniai vaistažolių papildai sukelia kepenų nepakankamumą, todėl jų gali tekti vengti tiems, kurie anksčiau sirgo kepenų ligomis. Toksiškų medžiagų, pavyzdžiui, nuodingų grybų, nurijimas taip pat gali perkrauti kepenis ir yra viena pavojingiausių kepenų nepakankamumo priežasčių.
Skirtingai nuo ūminio kepenų nepakankamumo, lėtinio kepenų nepakankamumo priežastys gali išsivystyti per mėnesius, metus ar net dešimtmečius dėl gyvenimo būdo įpročių ar ligų. Ilgalaikis per didelis alkoholizmas dažnai yra susijęs su lėtiniu kepenų nepakankamumu, nes nuolatinis kepenų perkrovimas gali sukelti nuolatinę žalą. Cirozė, degeneracinė kepenų liga, susijusi su alkoholizmu ir nutukimu, taip pat gali sukelti kepenų nepakankamumą, nes sveiką organo audinį pamažu pakeičia pažeisti ir nefunkcionuojantys randiniai audiniai. Dėl netinkamos mitybos kepenys gali atimti būtiną mitybą, o tai sumažina jų gebėjimą apdoroti atliekas ir ilgainiui gali pažeisti audinius.
Virusinių ligų, vadinamų hepatitu, šeima laikoma viena iš pagrindinių kepenų nepakankamumo priežasčių. Hepatitas B ir C plinta per sąlytį su užkrėstu krauju ar kūno skysčiais ir gali būti perduodamas per nesaugius lytinius santykius, dalijantis poodinėmis adatomis, per gimdymo kanalą ir retai perpilant užkrėstą kraują. Abi viruso formos tiesiogiai atakuoja kepenis, todėl labai padidėja kepenų ligų, kepenų vėžio ir kepenų nepakankamumo tikimybė. Kitos viruso formos, tokios kaip hepatitas A ir E, kartais taip pat laikomos galimomis kepenų nepakankamumo priežastimis.
Viena iš rečiausių kepenų nepakankamumo priežasčių yra hemochromatozė, genetiškai paveldima kepenų problema. Dėl šios būklės kepenys pasisavina geležies perteklių iš maisto. Tada ši papildoma geležis kaupiasi kepenyse ir sukelia lėtines kepenų ligas, tokias kaip cirozė. Šios būklės simptomai gali nepasireikšti tol, kol nešiotojas nesulaukia vidutinio amžiaus, kai geležies kaupimasis pradeda sukelti pastebimų problemų.