Nepaisant ilgos naudojimo medicinoje, penicilinas 2011 m. vis dar išlaiko gebėjimą sunaikinti bakteriją, sukeliančią sifilį. Daugelis kitų rūšių, kurias iš pradžių nužudė šis vaistas, sukėlė atsparumą antibiotikams tiek, kad penicilinas nebegali būti naudojamas joms naikinti. Šis sifilio sukėlėjo atsparumo antibiotikams trūkumas reiškia, kad penicilinas nuo sifilio gali techniškai išgydyti ligą, nors tokios problemos kaip alergija gali reikšti, kad tinkamesnis gali būti kitas antibiotikas.
Pagrindinis sifilio gydymas visame pasaulyje nuo 2011 m. yra penicilinas, nors kai kuriuose regionuose taip pat naudojami kiti antibiotikai, tokie kaip azitromicinas, eritromicinas ar tetraciklinas. Beveik visus sifilio atvejus galima išgydyti skiriant peniciliną, nors gydymą geriausia skirti ankstyvosiose infekcijos stadijose. Sifilis turi tris pagrindines stadijas; pirminė stadija, antrinė stadija ir vėlyvoji stadija. Kai infekcija progresuoja iki vėlyvosios stadijos, kūno organams gali būti padaryta negrįžtama žala, kurios negalima ištaisyti skiriant penicilino nuo sifilio.
Antibiotikai skiriasi savo šalutiniu poveikiu, kuris gali skirtis priklausomai nuo paciento. Pavyzdžiui, nėščios moterys ir jų kūdikiai yra ypač jautrūs tam tikram šalutiniam vaistų poveikiui. Tačiau įrodyta, kad penicilinas nuo sifilio yra naudingas gydant užsikrėtusias nėščias moteris. Kai kurie kiti antibiotikai, galintys sunaikinti sifilio bakteriją, negali tinkamai pereiti placentos barjero, kad padėtų gydyti negimusį kūdikį.
Keletas penicilino sifilio gydymo nesėkmingų atvejų buvo pastebėti medicininiuose įrodymuose, susijusiuose su vaisto vartojimu. Tačiau susijusiems žmonėms įprastinis penicilino kursas nesugebėjo pašalinti infekcijos dėl didelio bakterijos atsparumo vaistui. Vietoj to, didesnė vaisto dozė sugebėjo sunaikinti infekcijos sukėlėjus, o gydytojui nereikėjo skirti kitų antibiotikų. Tačiau laikui bėgant bakterijų rūšys gali tapti atsparios antibiotikams, o didėjant sifilio atvejams, susijusiems su pasaulio populiacijos padidėjimu, tikimybė, kad atsiras atspari padermė, vis dar egzistuoja.
Papildomos penicilino pakeitimo sifilio gydymui priežastys yra vartojimo paprastumas ir alerginės reakcijos galimybė. Paprastai peniciliną reikia švirkšti į organizmą, o kai kurie naujesni antibiotikai, galintys išgydyti infekciją, gali būti skiriami tablečių pavidalu. Pasaulio regionuose, kuriuose yra prastos sveikatos priežiūros sistemos, geriamieji vaistai gali būti pigesni ir mažiau rizikingi infekcijos požiūriu nei penicilino injekcijos. Kita vertus, senesni vaistai, tokie kaip penicilinas, paprastai yra pigesni nei naujesni vaistai. Kai kuriems žmonėms gali pasireikšti alerginės reakcijos į peniciliną, tačiau gali būti naudojami desensibilizacijos metodai, kad pacientas nesukeltų alerginių reakcijų į vaistą.