Nors daugelis žmonių mano, kad penicilinas buvo pirmasis antibiotikas, jie klysta. Antibiotikų istorija siekia kelis tūkstančius metų. Senovės Egipto, Persijos ir Graikijos gydytojai gydydavo pacientus kompresais ir tonikais, pagamintais iš įvairių žolelių, pelėsių ir organinių junginių, ir bet kuris iš jų gali būti laikomas pirmuoju antibiotiku. Ištisus šimtmečius gydytojai siekė išgydyti infekcijas įvairiomis natūraliomis priemonėmis, nors apie bakterijas nežinojo.
Ankstyvas infekcijų gydymas buvo nuo neveiksmingo iki pavojingo. Kai kurie tariami gydymo būdai buvo labiau prietaringi nei moksliniai, o šiuolaikinis pacientas susitraukdavo nuo kai kurių keistesnių gydymo būdų. Tepalai ir mikstūros, pagamintos iš paprastosios paprastosios žolės arba hiperiko, galėjo turėti tam tikrą antibiotikų poveikį, tačiau kiti balzamai, pavyzdžiui, daugiausia iš vyno, buvo vertingiausi kaip sutraukiantys. Miegojimas su gyvatėmis šventykloje, iš gyvūnų mėšlo pagamintų tepalų tepimas ir stebuklingų talismanų nešiojimas buvo vienas iš praktikuojamų gydymo būdų.
1800-ųjų pabaigoje mokslininkai atrado ryšį tarp mikrobų ir infekcijų. Daugelis gydytojų jų išvadas sutiko skeptiškai. Patyrusiems gydytojams buvo sunku susitaikyti su tuo, kad kažkas, ko jie nemato, yra atsakingas už kai kurias ligas ir antrines infekcijas, kurios žudė jų pacientus. Todėl jie mažai pasitikėjo ankstyvųjų antibiotikų veiksmingumu.
Abejotini gydytojai turėjo pagrindo suabejoti pirmuoju šiais laikais sukurtu antibiotiku. Jis buvo vadinamas piocianaze ir debiutavo 1888 m. Jis veiksmingai naikino platų bakterijų spektrą, tačiau taip pat buvo toksiškas žmonėms. Vaistas buvo mažai naudojamas, išskyrus paskutines pastangas pacientams, kurie tikrai mirs, nepaisant to, ar buvo skiriama piocianazė.
Aleksandras Flemingas, 1928 m. atradęs peniciliną, 1920 m. rado antibiotiką, kurį pavadino lizocimu. Tačiau, kaip ir piocianazės, vaisto toksiškumas neleido jo naudoti. Po aštuonerių metų Flemingui atradus pelėsį, kuris buvo mirtinas bakterijoms, galiausiai gautų peniciliną. Tačiau pirmasis šiais laikais atrastas antibiotikas, kuris buvo saugus žmonėms, nebuvo pagamintas iki 1939 m., o iš pradžių beveik visa produkcija buvo skirta kariniams tikslams. Civiliai neturėjo galimybės gauti penicilino iki Antrojo pasaulinio karo pabaigos.
Sulfonamidai buvo pirmieji šiais laikais geriamieji antibiotikai, kurie nebuvo kenksmingi pacientui. Šie vaistai buvo aptikti Vokietijoje praėjusio amžiaus ketvirtajame dešimtmetyje. Maždaug tuo pačiu metu buvo atrastas vietinis antibiotikas tirotricinas. Tirotricino vartojimas daugiausia apsiribojo odos infekcijų, atsiradusių dėl užteršto dirvožemio, gydymui.
Nuo šeštojo dešimtmečio nauji antibiotikai, tiek sintetiniai, tiek natūralūs, buvo kuriami itin sparčiai. Bakterijos greitai mutuoja, per palyginti trumpą laiką tampa atsparios arba atsparios antibiotikams. Tam tikra prasme antibiotikų istorija ir toliau buvo rašoma.