Širdies persodinimo operacija atliekama keliais etapais. Pirmasis žingsnis yra tinkamos donoro širdies vietos nustatymas ir paėmimas. Tada chirurgas turi pašalinti sergančią ar pažeistą paciento širdį ir pakeisti ją donoro organu. Vėliau pacientas turi būti stebimas, kad procedūra būtų sėkminga, ir skiriami specialūs vaistai, kad paciento kūnas neatmestų naujos širdies.
Norint atlikti širdies persodinimo operaciją, pirmiausia pacientui reikia surasti naują širdį. Yra keletas veiksnių, kurie vaidina svarbų vaidmenį šiame procese. Gavėjas turi būti tinkamas kandidatas, o tai reiškia, kad jo širdis yra taip pažeista, kad ją reikia pakeisti, kitu atveju jis yra gana geros sveikatos ir gali prisitaikyti prie gyvenimo būdo pokyčių, reikalingų naujai širdžiai prižiūrėti. Donoras taip pat turi būti prieinamas, o jo imuninė sistema turi būti suderinama su recipiento imunine sistema; gali prireikti mėnesių ar net metų, kol tai įvyks. Kai donoro organas yra prieinamas, chirurgas turi jį išimti iš donoro ir greitai nugabenti į recipientą implantuoti.
Kiti širdies persodinimo operacijos žingsniai yra pažeistos paciento širdies pašalinimas ir pakeitimas donoro širdimi. Procedūros metu pacientas bus ligoninėje su anestezija, o aparatas veiks kaip širdis ir plaučiai, siurbiantis kraują ir deguonį per kūną. Sena širdis bus pašalinta, o tai gali būti labai paprasta arba sudėtingesnė, jei yra randų dėl ankstesnių operacijų. Tada nauja širdis dedama į krūtinę ir susiuvama prie reikalingų kraujagyslių. Visas procesas paprastai trunka kelias valandas.
Baigus širdies persodinimo operaciją, pacientas paprastai būna ligoninėje maždaug savaitę ar dvi. Jis bus stebimas atliekant tokius tyrimus kaip kraujo tyrimai, krūtinės ląstos rentgeno spinduliai ir EKG, siekiant užtikrinti, kad transplantacija būtų sėkminga. Taip pat būdinga, kad pacientas iš karto pradeda vartoti vaistus nuo atmetimo per IV, kad kūnas neužpultų svetimo organo. Nedelsiant pasveikus po operacijos, pacientas turės toliau vartoti vaistus nuo atmetimo namuose, taip pat turės gauti tolesnę medicininę priežiūrą, kad būtų patikrinta jo bendra ir naujos širdies sveikata.