Paprasčiausiai priklausomybę nuo rūkymo sukelia tabake esantis nikotinas ir tai, kaip nikotinas patenka į rūkančiojo kraują ir smegenis. Kaip deguonis patenka į plaučius, o paskui į kraują, taip dūmai ir nikotinas patenka į rūkalių plaučius ir kraują, o tada per kraują patenka į smegenis. Patekęs į smegenis, priklausomybė nuo rūkymo atsiranda dėl to, kaip nikotinas veikia smegenis, sukurdamas fiziologinius pokyčius ir priklausomybę nuo nikotino. Paprastai tai sustiprina socialinis ir psichologinis kondicionavimas, kai rūkymas dar labiau siejamas su malonumu ir atsipalaidavimu.
Priklausomybė nuo rūkymo tiesiogine prasme prasideda nuo pirmo cigaretės ar panašaus tabako gaminio įkvėpimo. Nikotinas yra tabako lapuose ir yra kancerogeninė medžiaga, kuri veikia kaip natūrali tabako apsauga nuo vabzdžių ir kitų galimų užkrėtimų. Nikotinas iš tabako per dūmus patenka į rūkančiojo plaučius arba į tabako kramtytojo, neįkvepiančio pypkės ar cigarų rūkančiojo burną, o tada į kraują. Patekęs į kraują, nikotinas greitai patenka į smegenis. Net jei žmogų pirmą kartą įkvėpus cigaretę lydi kosulys, pykinimas ir kiti galimi nemalonumai, per maždaug 10 sekundžių nikotinas pasiekia smegenis ir sukelia malonų atsaką.
Žmogaus smegenyse nikotinas tinka nerviniams receptoriams, kuriuos paprastai naudoja neurotransmiteris, vadinamas acetilcholinu. Acetilcholinas yra atsakingas už daugybę skirtingų neurologinių cheminių procesų smegenyse, įskaitant dopamino ir panašių malonumo centro dirgiklių išsiskyrimą. Tai reiškia, kad kai nikotinas pasiekia žmogaus smegenis, jis iš karto sukelia malonumą. Nuolatinė priklausomybė nuo rūkymo įsitvirtina, kai smegenys bando susidoroti su nikotino antplūdžiu sukurdamos daug daugiau acetilcholino receptorių, kuriuos nikotinas gali panaudoti.
Tačiau receptorių padidėjimui dažnai reikia didesnio nikotino kiekio, kad sukeltų malonumą. Šiuo metu žmogus pasidavė priklausomybei nuo rūkymo, o jo smegenys dabar padarė realius fiziologinius pokyčius, kad galėtų toliau kovoti su nikotinu. Štai kodėl mesti rūkyti dažnai lydi fizinės ir psichologinės problemos, tokios kaip galvos skausmas, pykinimas, dirglumas ir nuotaikų kaita. Mesdamas rūkyti žmogus tiesiogine prasme bado savo smegenis cheminės medžiagos, kurios smegenys tikisi kaip įprastos kasdienės veiklos dalies.
Priklausomybę nuo rūkymo paprastai dar labiau sustiprina psichologinis ir socialinis sąlygojimas, nustatytas susiejant rūkymą su malonia veikla. Kai žmogus rūko po kiekvieno valgio, jis įtakoja savo organizmą, kad po valgio lauktų cheminis ir neurologinis antplūdis. Kondicionuotas žmogus natūraliai tikisi pajusti fizinį nikotino poveikį savo sistemoje po kiekvieno valgio. Štai kodėl priklausomybė nuo rūkymo dažnai yra socialinė ir psichinė, taip pat fizinė problema, nes žmogus moko savo kūną susieti cheminę reakciją su kita veikla.