Atsparumas leptinui paprastai atsiranda, kai organizmas netoleruoja hormono leptino. Kūno riebalų ląstelės paprastai gamina šį hormoną. Kai organizmas yra tinkamai jautrus leptinui, hormonas gali padėti išvengti nutukimo, signalizuodamas smegenims, kad po valgio skrandis pilnas. Žmonės, kenčiantys nuo atsparumo leptinui, paprastai netinkamai interpretuoja šiuos nervinius signalus arba jiems gali būti sumažėjęs leptino receptorių skaičius smegenyse, o tai dažnai yra įprastas senėjimo proceso rezultatas. Atsparumas leptinui gali sustabdyti smegenis nuo atpažinimo, kad skrandis pilnas, o tai gali sukelti nuolatinį alkio ir persivalgymo jausmą. Atsparumas leptinui paprastai sukelia pilvo riebalų susidarymą, o tai gali padidinti nutukimo, diabeto ir širdies ligų riziką.
Lėtinis persivalgymas gali sukelti atsparumą leptinui, nes jis gali sukelti riebalinių audinių kaupimąsi ant kūno. Riebalų ląstelės gamina leptiną, taigi, kuo daugiau riebalų ląstelių turi žmogaus organizmas, tuo daugiau leptino gamina jo kūnas. Kai smegenys užplūsta dideliu leptino kiekiu, jos gali pradėti ignoruoti hormono signalus. Kai kurie ekspertai mano, kad taip prasideda persivalgymo, svorio augimo, nuolatinio persivalgymo ir nuolatinio svorio augimo ciklas. Daugiau riebalų ląstelių gamina daugiau leptino, todėl padidėja atsparumas ir didėja svoris.
Kai kurie mokslininkai mano, kad didelis leptino kiekis organizme gali pakenkti hormono gebėjimui tinkamai veikti. Kiti mano, kad senėjantis amžius gali prisidėti prie atsparumo leptinui. Smegenų leptino receptorių skaičius gali natūraliai mažėti organizmui senstant. Tai gali slopinti smegenų gebėjimą priimti tinkamus pilnumo signalus dėl leptino veikimo. Dėl šios priežasties svorio padidėjimas gali būti labiau tikėtinas senstant.
Manoma, kad leptinas yra labai svarbus siekiant išvengti persivalgymo, svorio padidėjimo ir nutukimo, nes jis paprastai praneša smegenims, kada skrandis pilnas. Atsiranda sotumo ir sotumo jausmas, ir žmogus greičiausiai nustoja valgyti. Kai dėl atsparumo leptinui smegenys negauna tinkamų sotumo signalų, alkio jausmas gali išlikti net ir po to, kai skrandis yra pilnas. Dėl to tikėtinas persivalgymas ir svorio padidėjimas.
Dauguma ekspertų mano, kad atsparumą leptinui galima sumažinti reguliariai atliekant riebalų deginimo pratimus. Kūno riebalų išsiskyrimas gali padėti sumažinti leptino kiekį, nutraukti persivalgymo ir svorio augimo ciklą.