Kai kenkėjai genetiškai prisitaiko prie pesticidų ir jų nebeveikia, ši būklė vadinama atsparumu pesticidams. Tyrimai rodo, kad daugiau nei 500 rūšių kenkėjų išsivystė atsparumas pesticidams. Padėtis dažnai susidaro dėl to, kad tų pačių klasių pesticidai naudojami pakartotinai ilgą laiką; kenkėjai palaipsniui sukuria toleranciją, kuri patenka į jų genetines struktūras.
Genetinė sudėtis yra raktas į atsparumą pesticidams. Kai pesticidas išleidžiamas į žemės plotą, natūralu, kad kai kurie kenkėjai bus nužudyti, o kai kurie išliks. Tada išgyvenusieji dauginasi, o kenkėjai linkę daugintis itin dideliu greičiu, todėl susilaukia palikuonių, kurių genetinė sandara tokia pati kaip ir jų pirmtakai. Su kiekviena iš eilės palikuonių karta ši genetinė sudėtis tik stiprės, o tai galiausiai paskatins ištisoms rūšims prisitaikyti prie kenkėjų.
Atsparumo pesticidams problema kelia didžiulį nerimą tiems, kurie dirba kenkėjų valdymo srityje. Natūralus atsakas yra naudoti didesnį pesticido kiekį, tikintis sunaikinti užsitęsusius kenkėjus. Tačiau buvo įrodyta, kad tai labai neveiksmingas būdas, nes papildomi tos pačios klasės pesticidai tiesiog padeda kenkėjams sukurti vis stipresnį atsparumą.
Pesticidų gamintojai atsparumą pesticidams apibrėžia šiek tiek kitokiu, bet svarbiu būdu. Pramonė to nevadina atsparumu pesticidams. jie tai pavadino lauko pasipriešinimu. Atsparumo lauke atveju kenkėjų gebėjimas prisitaikyti prie pesticido yra susijęs tik su naudojamo pesticido gedimu. Pramonė iš esmės sako, kad jei būtų buvęs naudojamas geresnis produktas, kenkėjai nebūtų atsparūs.
Yra keletas rūšių, kurios tapo atsparios įvairių tipų pesticidams. Tam tikros vaisinės muselės Jungtinėse Valstijose išugdė atsparumą pesticidui malationui. Jungtinėje Karalystėje kai kurios žiurkių rūšys prisitaikė prie žiurkių nuodų ir gali nuryti vis didesnius kiekius be jokio poveikio. Kolorado vabalas turi ypač aukštą toleranciją tam tikriems pesticidams: tyrimai rodo, kad atsparūs vabzdžiai yra atsparūs daugiau nei 50 rūšių.
Siekiant kovoti su atsparumu pesticidams, ekspertai siūlo naudoti kitą pesticidų klasę. Tačiau pasirodė tyrimų, kuriuose teigiama, kad tai gali būti sudėtinga, nes rotacijos būdu naudojamus pesticidus vis sunkiau gauti. Tačiau trumpam laikui naujos klasės pesticidai gali šiek tiek padėti kovoti su kenkėjais.