Aukščiausios lygos beisbolo metimo žaidėjas Johanas Alexanderis Santana gimė 13 m. kovo 1979 d. Tovare, Venesueloje. Jo tėvas Jėzus žaidė pusiau profesionalų beisbolą kaip trumpą sustojimą. Pagrindinė jo profesija buvo inžinierius. Pirmą kartą Johanas Santana išbandė jaunimo beisbolą, treneris jam pasakė, kad jis buvo netinkamai apsirengęs ir išsiuntė jį namo. Kitą dieną grįžęs Johanas vilkėjo savo tėvo beisbolo marškinėlius, o jo treneris žinojo, kas yra Jėzus Santana, ir po to su Johanu elgėsi geriau.
Paauglystėje Johanas Santana žaidė vietinės „Chiquilines“ komandos centre. Profesionalūs beisbolo skautai dalyvavo Chiquiline žaidimuose, o Johaną netrukus persekiojo Houston Astros ir Colorado Rockies. Abi komandos galiausiai pasiūlė Santanai galimybę prisijungti prie savo klubų, o Johanas, būdamas šešiolikos metų, 1995 m., pasirašė sutartį su Houston Astros. Kitais metais septyniolikmetė Santana žaidė Astro Dominican Summer League komandoje kaip atleidėjas. .
Būdamas aštuoniolikos Johanas Santana gavo paaukštinimą į Hiustono Gulf Coast lygą, o 1998 m. žaidė Niujorko-Peno lygoje, 1998 m. už Auburn Doubledays. 1998 m. sezoną Johanas laimėjo septynias rungtynes ir iš viso atkovojo aštuoniasdešimt aštuonis kartus. per aštuoniasdešimt septynis padavimus. 1999 m. Santana žaidė A klasės vidurio vakarų lygoje, tačiau jo komandos draugas Aaronas McNealas užėmė paskutinę vietą Houston Astros komandoje.
Kerštas buvo saldus, kai po to, kai jį pasirinko Minesotos „Twins“, Johanas pirmą kartą laimėjo pagrindinę lygą prieš Houston Astros. Teigiama, kad jis įrėmino to žaidimo rezultatų suvestinę ir pakabino ją ant sienos savo tėvų namuose. Johanas Santana įgijo talentingo ąsočio reputaciją ir ypač išgarsėjo dėl savo lėto kamuolio.
Santana laimėjo Amerikos lygos Cy Young apdovanojimą 2004 ir 2006 m. Jis taip pat laimėjo Amerikos lygos auksinės pirštinės apdovanojimą 2007 m. 2008 m. pradžioje Johanas Santana buvo iškeistas į New York Mets. Jo norėjo ir „Yankees“ bei „Red Sox“. Johanas turi žmoną Yasmile ir dvi dukteris Jasmily ir Jasmine.