Žinduoliai yra vienos iš dviejų pagrindinių amniono grupių (ne varliagyvių tetrapodų), sinapsidių, naujausias evoliucijos etapas. Nežinduolių sinapsidės, dažnai vadinamos terapsidėmis (nors žinduoliai taip pat techniškai yra terapijos), anglies periodu atsiskyrė nuo kitos pagrindinės grupės – zauropsidų (roplių). Pirmoji žinoma sinapsidė buvo Archaeothyris, mažas į driežą panašus padaras, gyvenęs prieš 320 milijonų metų. Kaip ir ropliai, sinapsidės išsivystė iš karboninių varliagyvių.
Iš sinapsidės išsivystys pelikozaurai, kurie būtų dominuojantys sausumos stuburiniai gyvūnai maždaug 40 milijonų metų iki Permo laikotarpio vidurio, maždaug prieš 275 milijonus metų. Pelikozaurai garsėja tuo, kad yra pirmieji dideli (1 metro iki 3 metrų ar daugiau) sausumos amniono. Jie turėjo dideles uodegos bures, pagamintas iš pailgintų stuburo spyglių, kurie, kaip manoma, buvo naudojami kūno temperatūrai reguliuoti ir poruotis. Pelikozaurai, nepaisant to, kad yra sinapsidės, paviršutiniškai priminė roplius. Ši grupė buvo gausiausias ankstyvojo permo sausumos gyvūnas.
Permo pabaigoje dauguma pelikozaurų išnyko arba išsivystė į kitas grupes. Viena grupė, sfenakodontai, išsivystė į kitą pagrindinę sinapsidų grupę – terapines. Terapsidės, kažkada vadinamos „į žinduolius panašiais ropliais“, atsitiktine akimi atrodo kaip pirmuonys. Ši grupė išsivystė ankstyvajame perme ir išliko maždaug 150 milijonų metų, į ankstyvąjį kreidos periodą. Tai maždaug 100 milijonų metų sutampa su dinozaurų amžiumi. Prieš atsirandant dinozaurams, vėlyvojo Permo laikotarpiu, terapijos buvo daugiausiai ir sėkmingiausių sausumos stuburinių gyvūnų. Deja, grupei, jie buvo beveik visiškai sunaikinti per Permo ir Triaso periodo išnykimo metu, prieš 251 milijoną metų.
Laipsniško proceso, kuris užtruko 70 milijonų metų, nuo Permės vidurio iki Juros periodo vidurio, viena terapidžių grupė, cynodonts, išsivystė į tikrus žinduolius. Informacijos apie ankstyvuosius mezozojaus eros žinduolius yra nedaug, nes dauguma šių būtybių buvo mažesni už žiurkes ir gyveno aplinkoje, kurioje buvo sunku suakmenėti. Yra žinoma, kad tikrieji žinduoliai atsirado prieš 125 milijonus metų, maždaug 40 milijonų metų po žinduolių formos terapijos. Vienas pirmųjų žinduolių buvo Hadrocodium, nors diskutuojama, ar ši rūšis buvo tikras žinduolis. Pirmosios monotremos, placentos ir marsupials – trys pagrindiniai žinduolių tipai – visi atsirado maždaug tuo pačiu metu.
Kreidos periodo pabaigoje (prieš 65 milijonus metų) išnykus dinozaurams, žinduoliai greitai įvairavo ir užėmė didelių ir vidutinių gyvūnų nišas, kurias paliko laisvos išnykusios rūšys. Šiandien žinduoliai yra dominuojantys sausumos stuburiniai gyvūnai, o ropliai skęsta po kojomis. Žinoma, per visą mezozojaus epochą buvo atvirkščiai.