Dauguma 2011 m. naudoto melatonino yra gaminami sintetiniu būdu, nors yra daug natūralių melatonino šaltinių. Šis hormonas gaminamas smegenų dalyje, žinomoje kaip kankorėžinė liauka. Jo randama ir kituose paros gyvūnuose, reguliuojant miego ciklą, kad šie gyvūnai miegotų naktį, o dieną būtų budrūs. Melatoninas gali būti išgaunamas iš šių gyvūnų smegenų ir naudojamas melatonino papilduose. Augalinės kilmės alternatyvos parduodamos kaip natūralios, nors šiuose papilduose melatonino nėra.
Melatoninas susidaro smegenyse kaip atsakas į natūralų dienos ir nakties ciklą. Daugumoje žmonių šio hormono natūraliai susidaro pakankamai, kad sėkmingai prasidėtų miego ciklas, nors melatonino kiekis gali sumažėti žiemą ir žmogui senstant.
Gyvūnai, kurie yra pabudę dieną ir miegantys naktį, taip pat gamina melatoniną, kad sureguliuotų šį ciklą. Vienintelis natūralus melatonino šaltinis, kuris gali būti naudojamas vaistams, yra šių gyvūnų kankorėžinės liaukos. Giliai karvių, avių ir kitų kasdienių gyvūnų smegenyse palaidotos kankorėžinės liaukos gali būti nuimamos ir išskiriamas melatoninas. Nors likusi gyvūno dalis nėra švaistoma, šios liaukos surinkimas nėra ekonomiškas procesas. Be to, gyvūnų smegenyse randami virusai gali sukelti žmonių ligas, todėl natūralus melatoninas, surinktas iš gyvūnų šaltinių, paprastai nebenaudojamas.
Šiais laikais natūralaus melatonino nėra daugumoje pasaulio šalių. Įmonės, kurios šį vaistą pakuoja kaip natūralų, dažniausiai naudoja sintetinį melatoniną, kuriame nėra konservantų, dažiklių ar priedų. Šio tipo melatoninas gaminamas laboratorijoje ir nėra gaunamas iš natūralių šaltinių.
Be tikro melatonino, yra keletas vaistažolių alternatyvų, kurios kartais vadinamos natūraliu melatoninu. Kai kuriuose vaistuose vietoj gyvulinės kilmės melatonino naudojami žolinių augalų ekstraktai. Šie ekstraktai dažnai žymimi kaip „Gramineae“, kuri yra augalų šeima, kurioje randamos šios žolės.
Sintetinį ir natūralų melatoniną dažnai vartoja sunkiai miegantys žmonės. Tai gali padėti žmonėms greičiau įveikti reaktyvinį atsilikimą, taip pat tiems, kurie turi ilgalaikių miego problemų. Kadangi su amžiumi melatonino gamyba kankorėžinėje liaukoje mažėja, žmogus gali papildyti natūralų šio hormono kiekį melatonino tabletėmis.