Yra daug įtariamų skrandžio vėžio priežasčių. Kaip ir daugelis vėžio rūšių, yra ir vidinių veiksnių, tokių kaip genetinis polinkis, ir išorinių veiksnių, tokių kaip aplinkos toksinų poveikis. Tačiau, kaip ir gimdos kaklelio vėžys, tam tikras patogenas – šiuo atveju tam tikri toksinai – taip pat buvo nustatyta kaip viena dažniausių skrandžio vėžio priežasčių.
Tarp vidinių veiksnių, galinčių sukelti skrandžio vėžį, yra nedažnos genetinės ligos, pvz., žarnyno metaplazija, kai atsiranda regeneracinė skrandžio gleivinė arba pasikeičia į netinkamo tipo žarnyno audinį. Autoimuninis atrofinis gastritas taip pat yra reta būklė, kai organizmo imuninė sistema klaidingai mano, kad skrandžio gleivinė yra svetimas audinys, ir bando jį sunaikinti. Paprastas gastritas, skrandžio gleivinės uždegimas ir dirginimas, taip pat yra rizikos veiksnys, jei liga yra lėtinė.
Tarp skrandžio vėžio priežasčių yra ir kitų vidinių veiksnių. Tris kartus dažniau serga vyrai. Manoma, kad moteriškas hormonas estrogenas atlieka tam tikrą apsauginę funkciją nuo skrandžio vėžio. Tam tikros etninės grupės, pavyzdžiui, japonai, vienam gyventojui dažniau serga šia vėžio forma, tačiau nenustatyta, ar priežastis yra genetinė, ar gyvenimo būdas.
Suprantama, kad labiausiai tikėtinos skrandžio vėžio, dar vadinamo skrandžio vėžiu, priežastys yra per burną patekę toksinai. Du labai paplitę toksinai, ypač kai jie derinami, yra rizikos veiksniai: per didelis tabako ir alkoholio vartojimas. Apskaičiuota, kad daug rūkalių du kartus dažniau nei nerūkantieji susirgs skrandžio vėžiu, dažniausiai šalia jo jungties su stemplės vamzdžiu. Alkoholis pašalina apsaugines skrandžio gleives, todėl jo gleivinės audinys tampa pažeidžiamas kancerogeninių medžiagų.
Vis dar diskutuojama, ar kitas geriamasis vartojimas ar dieta apskritai yra skrandžio vėžio rizikos veiksniai. Kai kurios sveikatos organizacijos perspėjo dėl rūkytų, druskoje vytintų ir marinuotų maisto produktų. Daugelis tų pačių organizacijų atitinkamai teigia, kad antioksidantai, tokie kaip vitaminai A ir C šviežiuose vaisiuose ir daržovėse, yra skrandžio vėžio profilaktika.
Bakterinė infekcija yra viena iš pagrindinių, tiksliai nustatytų skrandžio vėžio priežasčių. Kaltininkas yra Helicobacter pylori. Apytiksliai 50% pasaulio gyventojų šios bakterijos turi viršutiniame virškinimo trakte. Iki 80 % šių žmonių nepatiria jokio neigiamo klaidos poveikio arba jo visai nėra; kiti gali patirti lengvų ar sunkių reakcijų, įskaitant gastritą. Maždaug 2% užsikrėtusių žmonių susirgs skrandžio vėžiu.
Apskaičiuota, kad dešimt procentų skrandžio vėžio atvejų turėjo genetinę priežastį. Priešingai, 65–80% atvejų buvo įtraukta Helicobacter pylori bakterija. Vienas iš neatidėliotinų šio mirtino vėžio sunkumų yra tai, kad jis dažnai būna besimptomis, o tuo metu, kai pastebimi bet kokie fiziniai simptomai, jis jau gali būti pažengęs į vėlyvą stadiją. Be to, skrandžio vėžys lengvai plinta į kitus organus, tokius kaip plaučiai, kepenys ir limfmazgiai.