Žmonės, vartojantys kreatino papildus dėl kultūrizmo ar medicininių priežasčių, gali patirti daugybę kreatino monohidrato šalutinių poveikių. Kreatino poveikis vandens kiekiui organizme yra atsakingas už daugumą šalutinių poveikių, įskaitant svorio padidėjimą, raumenų apimties padidėjimą ir dehidrataciją. Kiti dažnai pastebėti šalutiniai poveikiai yra raumenų mėšlungis, patempimai ir traukimai; vidurių pūtimas; mėšlungis; pykinimas; ir viduriavimas. Ilgai vartojamos didelės kreatino dozės taip pat gali turėti rimtą poveikį kepenims ir inkstams.
Viena iš kreatino savybių yra polinkis pritraukti vandenį, o organizme vanduo kaupsis tose vietose, kur kaupiasi kreatinas, pavyzdžiui, raumenyse. Šis osmosinis vandens traukimas sukelia daugybę kreatino monohidrato šalutinių poveikių. Vandens perteklius, sukauptas raumenyse, padidina kūno svorį ir išpučia raumenų masę. Dehidratacija taip pat kelia susirūpinimą, o žmonės, vartojantys kreatino papildus, turės vartoti daugiau skysčių, kad būtų išvengta šio poveikio.
Virškinimo trakto sutrikimai taip pat yra dažnas kreatino monohidrato šalutinis poveikis. Kreatino poveikis vandeniui sukelia kai kuriuos šalutinius poveikius, tokius kaip pykinimas ir viduriavimas. Kreatinas taip pat gali paveikti organizmo gebėjimą normaliai virškinti kai kuriuos cukrus ir angliavandenius, sukeldamas pernelyg didelį vidurių pūtimą ir mėšlungį. Fruktozė yra ypač pažeidžiama dėl šio poveikio, todėl tikriausiai būtų bloga mintis vartoti kreatino papildą su vaisių sultimis.
Raumenų sužalojimai dažniausiai nurodomi kaip šalutinis kreatino monohidrato poveikis, tačiau daugelis iš šių pranešimų yra anekdotiniai, o ryšys su kreatinu yra manomas, o ne įrodytas. Mokslinių tyrimų metu taip pat buvo pastebėti raumenų plyšimai, traukimai ir patempimai, tačiau tik retai. Kreatino poveikis raumenų pažeidimams yra diskusijų objektas. Prieštaringi įrodymai leido manyti, kad kreatinas iš tikrųjų gali turėti teigiamą poveikį.
Jei kreatino monohidratas vartojamas didelėmis dozėmis, reikia atsižvelgti į sunkesnio šalutinio poveikio riziką. Žmonės paprastai pradeda vartoti papildus, naudodamiesi procesu, vadinamu įkrovimu, kurio metu dažniau vartojamos didesnės dozės, kad padidėtų kreatino kiekis organizme. Pakrovimas neturėtų tęstis ilgiau nei vieną savaitę, nes kyla pavojus, kad ilgai vartojamos didelės dozės. Inkstų nepakankamumas ir inkstų funkcijos sutrikimas gali atsirasti dėl intensyvaus kreatino papildų vartojimo.
Be šių šalutinių poveikių, žinoma, kad kreatino papildai kryžmiškai reaguoja su daugybe medžiagų. Dėl kreatino poveikio vandeniui dehidratacija kelia didelį susirūpinimą vartojant diuretikus. Tokie vaistai kaip ibuprofenas, cimetidinas ir probenicidas gali padidinti inkstų pažeidimo riziką. Kofeinas taip pat gali prisidėti prie dehidratacijos ir gali padidinti insulto riziką, kai vartojamas kartu su kreatinu.