Remiantis kai kuriais tyrimais, ibuprofenas ir kofeinas kartu gali būti veiksmingesni skausmą malšinantys vaistai nei vienas ibuprofenas. Kofeinas gali turėti savo analgetinių savybių ir yra prieinamas kartu su skausmą malšinančiu acetaminofenu JAV. Nuo 2011 m. kofeino ir ibuprofeno skausmą malšinančių vaistų derinys nėra parduodamas JAV.
Įtampos galvos skausmo malšinimo apklausa buvo atlikta tarp asmenų, kurie kentė bent tris galvos skausmus per mėnesį. Tyrimo dalyviams buvo skiriamas ibuprofenas ir kofeinas, vienas ibuprofenas, vienas kofeinas arba placebas, kuriame nebuvo nė vieno vaisto. Naudojant chronometrus, dalyvių buvo paprašyta nurodyti, ar ir kada jie pradėjo jausti skausmo malšinimą ir kada jų skausmas žymiai sumažėjo.
Ibuprofeną ir kofeiną vartoję dalyviai skausmą pajuto greičiau. Be to, 80 % tyrimo dalyvių, vartojusių šių medžiagų derinį, teigė, kad bendras reikšmingas galvos skausmo pagerėjimas, palyginti su 67 % tų, kurie vartojo vieną ibuprofeną. Iš viso 61% vartojusiųjų kofeiną jaučia pastebimą skausmo pagerėjimą, palyginti su 56% vartojusiųjų placebą. Tačiau svarbu pažymėti, kad tyrimo dalyviai, kurie vartojo ir ibuprofeną, ir kofeiną kartu arba vien tik kofeiną, dažniau pasireiškė neigiamu šalutiniu poveikiu, įskaitant galvos svaigimą, nerimą ir pykinimą.
Vienas iš plačiausiai vartojamų vaistų visame pasaulyje, kofeinas plečia kraujagysles ir skatina kraujotaką, o tai gali lemti jo galimą naudą malšinant galvos skausmą. Jis taip pat buvo vadinamas nuotaikos keltuvu, o tai gali būti dar viena galima jo teigiamo poveikio skausmui priežastis. Kofeinas taip pat padidina širdies ir kvėpavimo dažnį, be to, mažina nuovargį ir gerina dėmesį. Kavoje, arbatoje, šokolade ir kai kuriuose gaiviuosiuose gėrimuose yra daug kofeino.
Kofeino ir acetaminofeno arba aspirino derinys JAV parduodamas su prekės ženklu Excedrin®. Nuo 2011 m. JAV nėra vaistų, kuriuose būtų derinamas ibuprofenas ir kofeinas. Kadangi šių vaistų mišinys kai kuriems žmonėms gali turėti neigiamą šalutinį poveikį, ieškantiems skausmo malšinti nerekomenduojama savarankiškai gydytis juos derinant. Galimas per daug kofeino šalutinis poveikis yra nervingumas, dirglumas, nerimastingumas ir nemiga. Kai kurie nepagrįsti pranešimai internete rodo, kad ibuprofeno derinio su dideliu kofeino kiekiu poveikis yra panašus į kokaino vartojimo poveikį.